红斑狼疮的病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关。

1、遗传因素

系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4％～0.5％的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70％（24％～69％），而异卵双生子该比率为2％～9％。目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLAⅡ、Ⅲ类基因，如HLAⅡ类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLAⅢ类基因中C4AQ。

2、性激素

本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。

3、环境因素及其他

紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。